Bohaterkami są dwie kobiety, Rita i Betty. Pierwsza z nich traci pamięć w wypadku samochodowym, do którego doszło na jednej z ulic Hollywood, Mulholland Drive. Druga przybywa do Kalifornii w nadziei na zrobienie kariery filmowej. Rozpoczynają wspólną wędrówkę przez Los Angeles.
Na trzynastym piętrze siedziby wielkiej korporacji dwóch wizjonerów, Douglas Hall (Craig Bierko) i Hannon Fuller (Armin Mueller-Stahl) wykreowało w pamięci komputera całkowicie realną replikę Los Angeles z roku 1937. Gdy Fuller pada ofiarą morderstwa, wszystkie dowody wskazują na Halla....
