Dwaj nieudacznicy, Bones Conway oraz Jack Kaufman, pracują jako sprzedawcy w sklepie z elektroniką. Jednak bardziej niż na interesie, zależy im na dobrej zabawie. Kiedy pewnego dnia niszczą 21 telewizorów, szybko tracą źródło zarobków i rozrywki. Wkrótce wpadają na pomysł szybkiego...
FBI ma przetransportować, świadka koronnego na rozprawę sądową. Jadąc drogą nr 66, chcąc szybciej dojechać skręcają na tytułową trase 666, na której przed laty zostali zamordowani i zakopani pod drogą więźniowie. Teraz straceńcy wychodzą na ulice i zabijają każdego kto na niej...
