Richard Clarke - odnoszący sukcesy biznesmen zostaje ugryziony przez piękną wampirzycę, przez co trafia do świata ciemności i paranormalnych sił. Szybko zdaje sobie sprawę z tego, że bycie nieśmiertelnym wcale nie jest bezpieczne, gdyż musi walczyć o przetrwanie z łowcami wampirów....
FBI ma przetransportować, świadka koronnego na rozprawę sądową. Jadąc drogą nr 66, chcąc szybciej dojechać skręcają na tytułową trase 666, na której przed laty zostali zamordowani i zakopani pod drogą więźniowie. Teraz straceńcy wychodzą na ulice i zabijają każdego kto na niej...
