Akcja "Resident Evil: Zagłada" dzieje się w 3 lata po wydarzeniach z drugiej części filmu. Alice (Milla Jovovich), prowadzi opancerzony konwój z ludźmi, którzy nie są zarażeni wirusem T, na Alaskę. Korporacja Umbrella nie zapanowała nad wirusem, wynikiem czego, cały świat został...
Nastoletni wynalazca Miles Fletcher odkrywa zaginiony sekret nieograniczonej energii, zwracając uwagę Luxos Energy, korporacji podającej się za bohaterów. Gdy tylko udoskonala swój wynalazek, zdradzają go — kradnąc jego pracę i wykluczając go. Nie mając dokąd się zwrócić, Miles...
W świecie spustoszonym przez wirus zamieniający ofiary w żywe trupy, Alice (Milla Jovovich) kontynuuje swoją podróż. Bohaterka odnajduje ocalałych ludzi i stara się zapewnić im bezpieczeństwo. Gdy walka na śmierć i życie z korporacją Umbrella sięga szczytu, bohaterka otrzymuje pomoc...
